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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

乌公寓遭袭已致40死俄乌互相指责，到底谁干的？******

　　中新网1月17日电 综合报道，乌克兰第聂伯罗市居民楼突然遭导弹袭击造成大量平民伤亡，这事儿到底是谁干的，俄乌各执一词。

　　俄方暗示是乌克兰防空导弹拦截目标时击中了住宅楼，乌方则暗示是俄方发射的巡航导弹击中了公寓。这情节和两个月前的波兰导弹乌龙有点相似，当时俄乌也是类似说法……

　　“最致命的平民伤亡事件”

　　乌克兰第聂伯罗市公寓楼14日突然遭遇导弹袭击，造成大量平民伤亡。乌克兰应急服务部门16日宣布，公寓楼遭袭击事件的死亡人数已增至40人，此外已有39人获救、75人受伤，另有46人仍处于失踪状态。

　　路透社称，这是乌克兰危机以来“最致命的平民伤亡事件”。导弹瞬间将九层楼的建筑夷为平地。

　　“我们都住在这样的建筑物里，我们都在想象如果这件事发生在我们身上会怎样。这太可怕了，”附近的居民波琳娜说。

　　乌克兰指责是俄罗斯发射的导弹击中了乌平民公寓，并将此事件描述为“恐怖主义”行为。

　　乌克兰总统办公室副主任季莫申科在其官方社交账号发布消息称，公寓楼是遭俄军导弹击中。

　　乌克兰总统泽连斯基谴责俄方对这起攻击“胆怯得不敢出声”。

　　泽连斯基还趁此机会表示，第聂伯罗袭击事件凸显了西方加快武器供应的必要性。这也证明了乌克兰目前需要更多武器来击败俄军。

　　乌方：“我们没能力干这事”

　　这次导弹击中居民楼到底是不是俄方的责任？乌克兰总统的高级顾问竟然一不小心说漏了嘴。

　　乌总统高级顾问阿列克谢·阿列斯托维奇日前表示，乌克兰防空系统拦截了一枚俄罗斯导弹后，一栋住宅楼发生爆炸，导弹最终击中了该地点。“‘导弹’被击落。它显然落在了公寓街区。但它在掉落时爆炸了，”他说。

　　美国有线电视新闻网表示，阿列斯托维奇的言论引起了许多乌克兰政府和军方官员的愤怒，他们指责这些言论是在败坏乌克兰军队的形象并将乌克兰认定为有罪的一方。

　　第聂伯罗市长甚至抨击这位总统顾问是“自恋的动物和臭嘴”，敦促乌克兰安全局(SBU) 进行干预。

　　为了反驳阿列斯托维奇的言论，乌克兰空军还公开表示，乌军并没有能够拦截俄罗斯KH-22巡航导弹的手段。

　　据空军称，1月14日，五架俄罗斯Tu-22m3远程轰炸机在库尔斯克州和亚速海上空发射了五枚Kh-22巡航导弹。其中一枚Kh-22导弹击中了第聂伯罗的一栋高层建筑。“自俄罗斯开始军事行动以来，已向乌克兰境内发射了超过210枚此类导弹，没有一枚被我们的防空系统击落。”

　　在多方压力之下，阿列斯托维奇也很快道歉，并说他的话只是事件的一个“版本”，而不是最终的真相。然而他后来又收回了道歉，坚称他的言论措辞谨慎，并且没有否认“俄罗斯是真正的罪魁祸首”。

　　俄方：“他们自己都承认了”

　　对于乌克兰方面的指责，俄方的回应也很明确，不仅否认制造公寓楼袭击事件，还暗示乌克兰官员都自己承认是“你们干的”。

　　俄罗斯总统新闻秘书、克里姆林宫发言人佩斯科夫称，乌克兰政府应对这起致命的爆炸事件负责。

　　佩斯科夫对记者表示：“俄罗斯武装部队的攻击目标只针对军事目标，你们也已经看到了乌克兰方面的一些说法，他们说，这场悲剧是乌军防空导弹行动的结果。”

　　俄罗斯国防部也表示，14日的导弹袭击旨在针对乌克兰军方的指挥和控制系统，以及相关的能源基础设施。“所有指定的目标都被击中了。”

　　这个剧情看着眼熟

　　第聂伯罗公寓遭导弹袭击，和两个月前的波兰导弹风波，看着十分相似。相同的情节是俄乌各执一词，互相认为对方是罪魁祸首。最大的不同是，一个发生在乌克兰境内，一个发生在北约国家波兰境内。后者动静更大，调查结果也出的更快。

　　2022年的11月15日，波兰东部靠近乌克兰边境地区突然遭遇导弹爆炸，造成2人死亡。导弹爆炸刚一发生，波兰媒体和官员就表示，可能是“俄罗斯的导弹”坠入波兰领土。

　　乌克兰总统泽连斯基也迅速发文，将责任归咎于俄罗斯。乌外交部长库列巴更进一步否认导弹是由乌克兰防空系统发射，称这是俄罗斯宣扬的“阴谋论”。

　　但是，俄国防部紧随其后发布声明否认，称俄军没有使用杀伤性武器对乌波交界地区的目标发动打击。部分波兰媒体的报道是“蓄意挑衅”。

　　美国总统拜登也“打脸”了乌克兰方面的表态，称“从弹道轨迹来看，它(导弹)不太可能是从俄罗斯发射的”。美国和北约的初步调查都显示，爆炸可能是由一枚乌克兰导弹造成的。但乌克兰不打算“承担责任”，北约不愿闹大，此事最后不了了之。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）